一、研究背景：传统评估体系的局限性
在CKD临床管理中，蛋白尿作为核心生物标志物，其检测方式长期依赖单次尿蛋白-肌酐比（UPCR）或24小时尿蛋白定量。传统风险模型（如KFRE模型）虽整合了eGFR、年龄等变量，但仍以静态指标为基础构建预测体系。然而，蛋白尿水平受多重因素动态影响：基础疾病进展（如糖尿病肾病、IgA肾病）、药物干预（RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂）、肾功能急性恶化或恢复等，均可能导致短期内蛋白尿剧烈波动。
现有研究已揭示蛋白尿动态变化的预后价值。例如，某荟萃分析显示，1-3年内蛋白尿下降≥30%可降低32%的ESKD风险。但此类研究多基于群体平均变化，无法捕捉个体轨迹异质性。临床实践中，部分患者蛋白尿短暂升高后自行缓解，另一些则持续进展，其预后风险截然不同。因此，亟需一种能刻画个体蛋白尿演变模式的方法，以实现精准风险分层。
二、研究设计：前瞻性队列与轨迹建模
1. 队列构建与纳入标准
CRIC研究为多中心前瞻性队列，纳入3209例21-74岁轻至重度CKD患者（eGFR 20-70 ml/min/1.73m²）。关键纳入条件包括：研究期内存活且未进展至ESKD、基线及第3年均有UPCR检测数据。排除标准涵盖透析依赖、肾移植史、重度心力衰竭、活动性免疫抑制治疗及肝硬化等可能干扰蛋白尿解读的疾病。
2. 轨迹建模方法
研究采用群体轨迹模型（Group-Based Trajectory Modeling, GBTM），该模型通过半参数方法识别具有相似变化趋势的亚组。具体步骤如下：
- 数据采集：每位患者平均完成3.8次年度UPCR检测（基线至第3年）。
- 模型构建：假设蛋白尿变化服从多项式函数，通过最大似然估计确定最优轨迹数量及形状。
- 亚组划分：根据贝叶斯信息准则（BIC）选择4轨迹模型，确保模型拟合优度与简洁性平衡。
3. 终点定义与混杂调整
主要终点为ESKD（透析启动或肾移植）及全因死亡，随访至2021年12月（中位8.6年）。分析采用多变量Cox比例风险模型，调整人口学特征（年龄、性别、种族）、合并症（糖尿病、高血压）、血压、eGFR、药物使用（RAAS抑制剂、利尿剂）等混杂因素。敏感性分析验证结果稳健性，包括延长轨迹确定期至4年、调整基线蛋白尿水平等。
三、核心结果：轨迹分类与预后差异
1. 蛋白尿轨迹的四分类模型
研究识别出四种动态轨迹（图1）：
- 低水平缓慢上升型（47.6%）：基线UPCR中位数0.05 g/gCr，3年内年均上升0.02 g/gCr。此类患者多见于早期CKD，合并糖尿病比例较低（32%）。
- 中水平波动型（28.3%）：基线UPCR 0.35 g/gCr，期间波动幅度达±0.15 g/gCr，但终末值与基线相近。此类患者常伴高血压（85%）及肥胖（BMI≥30）。
- 高水平回归型（15.1%）：基线UPCR 1.2 g/gCr，3年内下降至0.5 g/gCr，年均降幅24%。此类患者多接受强化RAAS抑制剂治疗（92%）。
- 快速上升型（9.0%）：基线UPCR 0.8 g/gCr，3年内升至2.1 g/gCr，年均增幅31%。此类患者eGFR下降速度最快（-3.5 ml/min/1.73m²/年），ESKD风险最高。
2. 轨迹亚组与预后关联
多变量分析显示：
- 快速上升型ESKD风险较参考组（低水平缓慢上升型）增加4.2倍（HR=5.2, 95%CI 3.8-7.1），全因死亡风险增加1.8倍。
- 高水平回归型ESKD风险降低58%（HR=0.42, 95%CI 0.28-0.63），提示蛋白尿下降的明确保护作用。
- 中水平波动型预后与参考组无显著差异，但波动幅度≥0.2 g/gCr者ESKD风险增加1.5倍。
3. 临床意义与机制探讨
轨迹分类超越了传统“蛋白尿高低”的二元划分，揭示了以下关键点：
- 动态监测的必要性：单次蛋白尿检测可能误判风险。例如，高水平回归型患者基线蛋白尿显著高于中水平波动型，但前者预后更优。
- 治疗响应的异质性：RAAS抑制剂在回归型患者中效果显著，但在快速上升型中可能不足以遏制进展，需联合SGLT2抑制剂或非奈利酮。
- 病理生理差异：快速上升型常伴肾小球硬化及间质纤维化，而回归型可能以可逆性肾小球损伤为主。
四、临床应用：从研究到实践
1. 风险评估工具优化
建议将蛋白尿轨迹纳入现有风险模型（如KFRE）。例如，对于基线eGFR 45 ml/min/1.73m²、UPCR 1.0 g/gCr的患者：
- 若轨迹为回归型，5年ESKD风险从18%降至8%；
- 若为快速上升型，风险从18%升至45%。
2. 个体化治疗策略
- 回归型患者：维持当前RAAS抑制剂剂量，监测血压及血钾。
- 快速上升型患者：启动SGLT2抑制剂，评估肾活检必要性，准备肾脏替代治疗预案。
- 波动型患者：加强生活方式干预（低盐饮食、减重），每6个月复查UPCR。
3. 未来研究方向
需进一步探索：
- 轨迹模型与其他生物标志物（如尿NGAL、血清肌酐斜率）的整合价值；
- 机器学习算法在轨迹预测中的应用潜力；
- 不同种族/病因患者中轨迹模式的差异性。
结语
CRIC研究通过创新性的轨迹建模方法，揭示了蛋白尿动态变化对CKD预后的独立预测价值。这一发现不仅挑战了传统静态评估体系，更为临床提供了精准风险分层的工具。未来，结合数字化健康监测与人工智能分析，蛋白尿轨迹有望成为CKD管理中的核心决策指标。